Hemostāzes gēnu mutācija un grūtniecība

Hemostāze ir viena no cilvēka ķermeņa sistēmām, kas ir atbildīga par asiņošanas novēršanu un apturēšanu. Visas sistēmas darbība ir atkarīga no daudziem faktoriem. Galvenie no tiem ir: slikts asinsvadu sieniņu stāvoklis, neapmierinošs asins koagulācijas sistēmas stāvoklis, nepietiekams trombocītu skaits asinīs un daudzi citi faktori.

Atkarībā no rašanās cēloņiem hemostāzes mutācijas tiek sadalītas iegūtās un iedzimtās. Jebkurā gadījumā vienmēr ir jāizslēdz iedzimtas mutācijas. Lai to izdarītu, ir nepieciešams nodot ģenētisko analīzi par mutācijām hemostatiskās sistēmas genomā. Pašas mutācijas izpaužas vai nu ar atkārtotu trombozi, vai ar asiņošanu.

Hemostāze ir nepieciešama ķermenim sistēma, pretējā gadījumā ar jebkuru nelielu ievainojumu cilvēks var nomirt no asins zuduma. Atcerieties, piemēram, pēc pirksta sagriešanas asinis vispirms plūst ļoti ātri, un pēc tam pamazām norimst un brūces vietā parādās garoza. Tādējādi šī sistēma palīdz izvairīties no ievērojama asins zuduma..

Papildus šai sistēmai jebkura cilvēka ķermenim ir sistēma, kurai ir pretējas funkcijas, tas ir, tas novērš asins recēšanu. Normālai dzīvei abām sistēmām jādarbojas pretēji viena otrai. Tomēr bieži rodas situācijas, kad viena sistēma veic savas funkcijas, bet otra - nē. Šajā gadījumā asinis kļūst vai nu ļoti biezas, vai arī otrādi, tās sašķidrina.

Iepriekš nav iespējams diagnosticēt hemostāzes mutācijas, jo šāds traucējums ir asimptomātisks un nesāpīgs. Slimību iespējams noteikt tikai kritiskās situācijās, piemēram, operācijas laikā vai grūtniecības laikā. Šis stāvoklis ir īpaši bīstams gados vecākiem cilvēkiem, jo ​​tie var izraisīt sirdslēkmi vai insultu. Lai izvairītos no šādām situācijām, pēc ārsta norādījuma obligāti jāveic hemostāzes sistēmas analīze.

Parasti šāds asins tests tiek noteikts pirms operācijām, grūtniecības laikā, cilvēkiem, kuri cieš no varikozām vēnām kājās un citās situācijās. Būtībā šī analīze tiek nozīmēta, ja gaidāms liels asins zudums..

Papildus šiem gadījumiem ārsti iesaka veikt hemostāzes gēnu mutāciju izpēti šādos gadījumos:
1. Ar bagātīgām menstruācijām;
2. Ar neauglību;
3. Sirds un asinsvadu slimības;
4. Sirdslēkmes vai insults jauniešiem;
5. Ja grūtniecības laikā agrāk bija problēmas;
6. Lai novērtētu aknu stāvokli;
7. Pirms hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas.

Šis ir tikai neliels to gadījumu saraksts, kuriem nepieciešama analīze, lai noteiktu hemostatisko sistēmu un izslēgtu iespējamās mutācijas..
Saskaņā ar speciālistu veikto pētījumu ir noteikti divi galvenie iemesli, kas var izraisīt hemostāzes mutācijas. Pirmkārt, šāda patoloģija bieži tiek mantota lejupejošā līnijā. Ir vairākas slimības, kas vēlāk var izraisīt līdzīgu traucējumu. Piemēram, hiperhomocisteinēmija, Leidena mutācija. Parasti iedzimta hemostāzes mutācija ar tās izpausmēm tiek netieši noteikta agrīnā vecumā, taču, lai precīzi apstiprinātu, joprojām ir nepieciešams nodot ģenētisko analīzi. Otrkārt, hemostāzes mutācijas cēlonis var būt antifosfolipīdu sindroms, kam raksturīga antivielu veidošanās organismā pret saviem fosfolipīdiem. Šāds pārkāpums tiek novērots diezgan reti, un, ja ir aizdomas par hemostāzes mutāciju, obligāti jākonsultējas ar ārstu, kurš izraksta atbilstošu pārbaudi, kas var vai nu apstiprināt, vai atspēkot diagnozi..

Ir vairāki faktori, kas var ietekmēt mutāciju attīstību - hemostāze:
- stress;
- hroniskas infekcijas;
- onkoloģiskās slimības;
- endokrīnās slimības;
- noteiktu veidu zāļu lietošana;
- aptaukošanās;
- trauma.

Nesen smēķēšana arvien vairāk tiek pievienota šim faktoru sarakstam. Pēc speciālistu veiktajiem pētījumiem var viennozīmīgi secināt, ka nikotīnam ir tieša ietekme uz asins recēšanu un attiecīgi uz tādas slimības attīstību kā hemostāzes mutācija.

Visplašāk izplatītā doktrīna par hemostāzes mutāciju tika saņemta ginekoloģijā. Tas ir saistīts ar faktu, ka ar dažādām grūtniecības komplikācijām var rasties tromboze un asiņošana..

Šajā situācijā jums nevajadzētu uzticēties asins analīzei, jo grūtniecības laikā asins recēšanas ātrums vienmēr tiek palielināts. Šī parādība nav novirze no normas. Tomēr jāpatur prātā, ka, ja sievietei pirms bērna ieņemšanas bija hemostāzes mutācija, tad tas ir bīstams stāvoklis, kas var kaitēt gan mazulim, gan viņa mātei..

Kā minēts iepriekš, par normālu asinsriti ir atbildīgi hemostāzes gēni, kas grūtniecības laikā ir ļoti svarīgi. Sievietēm, kurām ir nosliece uz šāda veida mutācijām, piemēram, trombofiliju, jāapzinās, ka grūtniecības komplikāciju risks ievērojami palielinās. Ja tiek konstatēts šāds pārkāpums, grūtniece var saskarties ar tādām komplikācijām kā: preeklampsija, plantāra nepietiekamība, spontāns aborts.

Dzemdību speciālistiem-ginekologiem ir īpašs novērošanas algoritms grūtniecēm, kurām ir hemostāzes mutācijas. Parasti ir nepieciešams konsultēties ar ginekologu pat pirms apaugļošanās vai pirmajās grūtniecības nedēļās. Pamatojoties uz pārbaudes rezultātiem un diagnozes apstiprināšanu, ārsts izraksta zāles, kas jālieto no pirmajām grūtniecības dienām līdz dzemdībām. Šīs zāles novērš asins recekļu veidošanos. Šādas zāles ir: folskābe, multivitamīnu kompleksi, polinepiesātinātās taukskābes un citi. Ja grūtniecības laikā tiek ievēroti visi akušiera-ginekologa ieteikumi, tad 95% gadījumu rezultāts ir pozitīvs.

- Atgriezieties pie sadaļas "Dzemdniecība" satura rādītāja

Hemostāzes mutācija un grūtniecība

Laba diena. 25 gadi. 161cm augstums, 50kg svars.

2013. gada dzimšanas EP. Grūtniecība bez komplikācijām.

2015. gads - iesaldēta grūtniecība 8,5 nedēļu periodā.

2017. gads - sasalstoša grūtniecība 4 nedēļu laikā.

Nokārtoti ģenētikas testi:

F2 (20210 GA): G / G netika atrasts polimorfisma variants, kas veicina trombozes attīstību.

F5 (1691 GA): G / G netika atrasts polimorfisma variants, kas varētu izraisīt trombozes attīstību.
MTHFR (677 CT): C / C Polimorfisma variants, kas rada folātu cikla traucējumus, netika atrasts.
MTHFR (1298 AC): A / A Polimorfisma variants, kas izraisa folātu cikla traucējumus, nav atrasts.
MTR (2756 AG): A / G Tika atrasts polimorfisma heterozigots variants, kas varētu izraisīt folātu cikla traucējumus.
MTRR (66 AG): A / G Tika atrasts polimorfisma heterozigots variants, kas varētu izraisīt folātu cikla traucējumus.
FGB (-455 GA): G / A Tika atrasts polimorfisma heterozigots variants, kas varētu izraisīt trombozes attīstību.
F13A1 (103 GT): G / T konstatēts polimorfisms, kas veicina hipokoagulāciju, heterozigots.
ITGA2 (807 CT): T / T tika atrasts polimorfisma homozigots variants, kas ir pakļauts trombozes attīstībai.
ITGB3 (1565 TC): T / T Neviens polimorfisma variants, kas veicina trombozes attīstību
PAI-1 (-675 5G / 4G): konstatēts 4G / 4G polimorfisma homozigots variants, kas veicina trombozi
F7 (10976 GA): G / G netika atrasts polimorfisma variants, kas varētu izraisīt hipokoagulācijas attīstību
Ārsts ginekologs-endokrinologs grūtniecības plānošanas laikā un visas grūtniecības laikā izrakstīja Angiovit 1 tonnu dienā; Omega 3 1k dienā.

Jautājums: Ko jūs varat teikt par analīzes rezultātiem? Viss ir slikti? Vai šī ārstēšana ir pietiekama, lai uzturētu bērnu dzīvu? Vai man ir vajadzīgas citas zāles, lai izvadītu Courantil? Kādi testi man jāveic, kad iestājas grūtniecība, ar kādu biežumu.

Hemostāzes gēnu mutācija un grūtniecība

Dažādās laboratorijās ir veseli kompleksi grupās.
Piemēram, vietne INVITRO Ģenētiskie placentas nepietiekamības, preeklampsijas, trombozes un folātu cikla traucējumu riska faktori. - F2 (7161), F5 (7171), MTHFR (7211 un 7571), MTRR (7591), MTR (7581), ACE (7011), AGT (7041), RHD (7821). 6500
vai CNMT РЗ3 - grūtniecības komplikācijas (pilns panelis) FV, FII, PAI-1, FGB, Gp-IIIa, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), AGT, ACE, MTHFR (2 mutācijas), MTRR, MTR, CBS, MTHFD, IL1b (2 mutācijas), TNFa, HLA-G 3150
un daudzas citas laboratorijas veic līdzīgu analīzi, viena gēna izmaksas ir 220-250 rubļi.
Lasiet vairāk par šiem polimorfismiem - vietnē Invitro un Biolink,
http://www.biolinklab.ru/service/mutatsiya-v-gene-ingibitora-aktivatora-plazminogena-pai-1
protrombīna gēns (F2) Polimorfisma pētījums c. * 97G> Protrombīna gēna A (F2) A ir prognostiskā vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu sistēmas slimību attīstības risku asins koagulācijas traucējumu dēļ..
Guanīna aizstāšana ar adenīnu 20210. pozīcijā (G20210A mutācija protrombīna gēnā) notiek nelasāmā DNS molekulas reģionā, tāpēc pašas protrombīna izmaiņas šīs mutācijas klātbūtnē nenotiek.
Mēs varam noteikt 1,5-2 reizes lielāku ķīmiski normāla protrombīna daudzumu.
Patoloģiskas A-alēles (GA, AA-genotips) klātbūtne - palielināts trombofilijas (TF) un dzemdniecības komplikāciju risks
Polimorfisma dati:
sastopamības biežums populācijā - 1-4%;
to sastopamības biežums grūtniecēm, kurām anamnēzē ir vēnu trombembolija (VTE) - 10-20%;
autosomāli dominējošā mantošana
Klīniskās izpausmes:
Neizskaidrojama neauglība, gestoze, preeklampsija, priekšlaicīga normāli izvietotas placentas atdalīšanās, atkārtots aborts, augļa-placentas nepietiekamība, intrauterīnā augļa nāve, augļa augšanas aizture, HELLP sindroms;
vēnu un artēriju tromboze un trombembolija, nestabila stenokardija un miokarda infarkts;
Lietojot perorālos kontracepcijas līdzekļus, trombozes risks ir vairāk nekā trīs reizes lielāks!
Protrombīna gēna mutācija ir viens no visizplatītākajiem iedzimtas trombofilijas cēloņiem, taču funkcionālos protrombīna testus nevar izmantot kā pilnīgu skrīninga testu. Lai identificētu protrombīna gēna iespējamo defektu, jāveic molekulārā ģenētiskā diagnostika (PCR)..

F5 = FV Leidena mutācija Polimorfisma pētījums c. 1601G> F5 gēna A ("Leidena mutācija") ir prognostiskā vērtība, ļaujot noteikt sirds un asinsvadu sistēmas slimību attīstības risku asins koagulācijas sistēmas traucējumu dēļ..

MTHFR metilēntetrahidrofolāta reduktāzes (MTHFR) gēna polimorfisma pētījumam c.665C> T ir prognostiska vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu slimību attīstības risku, kā arī intrauterīnās attīstības defektus grūtniecības laikā folijskābes un skābes metabolisma traucējumu un hiperhomocisteinēmijas dēļ. Folskābes metabolisma gēni (MTRR un MTHFR). Mainoties šiem gēniem, ir jāuzrauga homocisteīna līmenis un, ja tas paaugstinās, jāārstē ar B vitamīniem.

MTRR Metionīna sintāzes reduktāzes (MTRR) gēna polimorfisma c.66A> G pētījumam ir prognostiska vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu slimību, reproduktīvo traucējumu un augļa malformāciju attīstības risku.

MTR Metionīna sintāzes (MTR) gēna polimorfisma c.2756A> G pētījumam ir prognostiskā vērtība, kas ļauj noteikt nedzimuša bērna attīstības defektu un Dauna sindroma risku.

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (ACE) gēna Alu Ins / Del I-> D polimorfisma izpētei ir prognostiskā vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu sistēmas slimību attīstības risku.

AGT angiotenzinogēna gēna (AGT) M235T T-> C polimorfisma izpētei ir prognostiska vērtība, kas ļauj novērtēt arteriālās hipertensijas attīstības risku.

RHD Šī analīze ir paredzēta, lai noteiktu indivīda Rh piederību. Atšķirībā no seroloģiskajiem pētījumiem, ģenētiskā analīze, kas nosaka RHD gēna klātbūtni vai neesamību, dod 100% atbildi par piederību Rh.

Hemostāzes mutācijas, spontāns aborts

Labdien, man ir 35 gadi. Man ir 2 bērni, kas dzimuši 2011. un 2013. gadā, parādījās ar KS palīdzību, abās grūtniecībās es paņēmu dyufaston 2 tonnas. 3 rubļi. un zvana signāls 25 x 3 r. Mēs plānojam 3. bērnu no 2017. gada.
2017. gadā neattīstīta grūtniecība 4-5 nedēļas (hCG 200) vakuuma aspirācija.
2018. gadā neattīstīta grūtniecība 6 nedēļas (dvīņi) vakuuma aspirāciju 9 nedēļu laikā. Histoloģijas secinājums: agrīnā termiņa dzemdes grūtniecības, kas nav attīstījusies, elementu skrāpēšanai, kas saistīta ar traucētu villu diferenciāciju, ar sliktu augļa urīnpūšļa noraidīšanas reakciju, villi pārsvarā ir avaskulāri, implantācijas zonā notiek masīva fibrinoīda nogulsnēšanās..

Ir hemostāzes mutācijas:
F7: _10976_G> GA heterozigota genotips
FGB: _- 455_G> AA genotipa homozigota
ITGA2: _807_C> T genotips CT heterozigota

F2: _20210_G> A, F5: _1691_G> A, F13: _G> T, ITGB3: _1565_T> C, PAI-1: _675_5G> 4G - nav funkciju.

folātu cikla mutācijas:
MTHFR: _677_C> T genotips CT heterozigota
MTHFR: _1298_A> C genotips AC heterozigota
MTR: _2756_A> G genotips AG heterozigota
MTRR: _66_A> G genotips AG heterozigota

Asins analīzes:
TSH 1 960 medus / l (norma 0,400-4 000)
Sarkanās vilkēdes antikoagulanta noteikšana 29,1 sek (norma 31-44)
APTT 35,9 sek. (Norma 23,4-36,2)
protrombīns (saskaņā ar Quick) 93,6% (norma 70,0-130,0)
INR 1,08 U (norma 0,85-1,27)
Fibrinogēns 2,1 g / l (norma 2,0–4,0)
Antitrombīns III 99,9% (norma 80–120)
D-dimērs 0,06 mg / l (norma 0-0,55)
Protrombīna laiks 12,6 sek (norma 10,8-15,3)
Trombīna laiks 15,9 sekundes (norma 14,0–21,0)
Feritīns 14,8 ng / ml (8,0–140,0)
Homocisteīns 6,62 μmol / L (norma 5,0-15,0)

Antivielas pret fosfolipīdiem IgG 1,8 U / ml (norma Jautājums ir slēgts

Paplašināts hemostāzes sistēmas gēnu pētījums (asins tests) - pārskats

Analīze, kas mainīja manu dzīvi. Papildu testi, ārstēšana, ietekme uz dzīvi un grūtniecības plānošana.

Laba diena!

Pagāja daudz laika, lai garīgi sagatavotos, lai sāktu rakstīt šo recenziju. Bet es gribētu padalīties ar jums par problēmu, kas vienmēr ir bijusi manā dzīvē, kaut arī es par to nezināju jau no paša dzimšanas un par kuru uzzināju pavisam nejauši, tāpēc piedzīvojot daudz skumju brīžu.

Šī ir ģenētiskā trombofilija - mutāciju komplekss gēnos, kas ir atbildīgi par asins koagulācijas sistēmu.

Sākšu mazliet no tālienes. Manā ģimenē man ir ļoti specifiskas šīs slimības izpausmes, taču neviens nepievērsa uzmanību, līdz tēvocis nomira. 38 gadu vecumā no trombembolijas (trombs atdalījās un aizsprostoja plaušas, gandrīz īslaicīga nāve pat slimnīcā), pēc operācijas. Asins receklis vecmāmiņas kājā jaunībā, kā arī grūtniecības zaudēšana uz diezgan ilgu laiku. Īpašu iemeslu nebija, tika ierosināts trombs nabassaites. Manam tētim ir visspēcīgākās varikozas vēnas un mikrostroka 45 gadu vecumā.

Manos 29 gados man ir sākušās kāju varikozas vēnas, smagas mazā iegurņa varikozas vēnas, 5 spontānie aborti un viena sasalusi. Un tas viss asins problēmu dēļ.

Un pēc pēdējās grūtniecības un tēvoča nāves mani konsultēja ļoti atbildīgs ginekologs, kurš ieteica man nodot mutācijas hemostāzes sistēmā. Lielākajai daļai apmaksāto laboratoriju ir ģenētikas testi, taču tie tur maksā diezgan daudz, un es sāku meklēt pašvaldības slimnīcu, kur to visu var iziet, ja ne bez maksas, tad vismaz par saprātīgu naudu. Patiešām, pat Samarā ir šāda klīnika. Analīzes par 8 hemostāzes rādītājiem man bija tikai aptuveni 3000 rubļu.

Indikācijas:

  • anamnēzē pacienta un viņa radinieku trombofīlie apstākļi;
  • trombofilija grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā;
  • ilgstoša perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošana;
  • citi patoloģiski apstākļi, kas ir pakļauti trombozes un trombembolijas attīstībai;
  • polimorfu alēlisko variantu identificēšana asinsreces faktoru gēnos un folātu cikls radiniekos;
  • preeklampsija, priekšlaicīga normāli izvietotas placentas atdalīšanās, hroniska placentas nepietiekamība, augļa augšanas aiztures sindroms, nedzīvi dzimušu bērnu gadījumi, atkārtots spontāns aborts vēsturē;
  • grūtniecība ar paaugstinātu risku iegūt bērnu ar attīstības defektiem.

Asins analīze tiek veikta stingri tukšā dūšā (lai gan es nesapratu, kāpēc, mani gēni nemainīsies no pārtikas klātbūtnes kuņģī), tas tiek gatavots dažādās vietās dažādos laikos - no 10 darba dienām līdz mēnesim. Rezultātus atšifrē hematologs vai ģenētiķis.

Lai saprastu - homozigota - pilnīga gēnu sadalīšanās (izpausmes varbūtība ir ļoti augsta, mēdz būt 100%), heterozigota - daļēja (izpausmes varbūtība ir 50%).

FGB - heterozigota - paaugstina insulta risku hipertensijas klātbūtnē. Grūtniecības komplikācijas - placentas nepietiekamība, atkārtots spontāns aborts.

MTRR - homozigota - ļauj noteikt sirds un asinsvadu slimību, reproduktīvo traucējumu, kā arī augļa malformāciju attīstības risku.

PAI-1 - heterozigota - parasts aborts, 2-4 reizes palielināts smagas gestozes risks, augļa hipoksija. Koronāro traucējumu risks palielinās 1,3 reizes.

Man tika diagnosticēti 3 gēnu sadalījumi, un tas viss bija saistīts ar ķermeņa reproduktīvo funkciju. Man nācās steidzami meklēt kompetentu hematologu, bet, kā jūs zināt, pirmā pankūka vienmēr ir gabalaina.

Pirmais ārsts, kuru apmeklēju, man nozīmēja papildu pārbaudes - pagarinātu skrīningu. Daži testi bija jāpārkārto vairākas reizes, bija novirzes. Bet mums izdevās precīzi noskaidrot, kādas slimības pēc profila (piemēram, antifosfolipīdu sindroms vai sistēmiska sarkanā vilkēde) man nav, un visas problēmas ir epizodiskas, saistītas ar diviem faktoriem - vai nu iejaukšanos organismā (piemēram, operācija), vai grūtniecību.

  • fibrinogēns - galvenais koagulācijas sistēmas stāvokļa tests;
  • protrombīns - pēc šī proteīna līmeņa izmaiņām asinīs tiek vērtēts aknu un kuņģa-zarnu trakta stāvoklis;
  • trombocīti - asins šūnas, kas iesaistītas hemostāzes regulēšanā;
  • protrombīna indekss (PTI), protrombīna laiks (PTT), starptautiskā normalizētā attiecība (INR) - testi, kas parāda ārējo asins koagulācijas ceļu;
  • aktivētais daļējā tromboplastīna laiks (APTT) - tests, kas atspoguļo iekšējā koagulācijas ceļa darbu, laiku, kas nepieciešams asins recekļa veidošanai;
  • trombīna laiks - periods, kas nepieciešams neaktīva fibrinogēna pārvēršanai fibrīnā.
  • antitrombīns III un proteīns C ir antikoagulācijas sistēmas faktori, to nepietiekamais līmenis norāda uz trombu veidošanās risku;
  • D-dimērs ir asins recekļu rezorbcijas sistēmas elements, tā lielās vērtības var norādīt uz nieru patoloģiju, cukura diabētu, gestozi;
  • vilkēdes antikoagulants - indikators, kas ļauj apstiprināt vai noliegt faktu, ka pacientam ir sistēmiska sarkanā vilkēde vai cita autoimūna patoloģija;
  • plazmas tolerance pret heparīnu - parametrs, kas norāda uz koagulācijas funkciju, paaugstināts līmenis var norādīt uz aknu problēmu, sirds mazspēju, prethrombozi utt.
  • šķīstošie fibrīna-monomēru kompleksi (RFMK) - asins recekļu izšķīšanas produkti fibrinolīzes procesā, to līmeņa paaugstināšanās var liecināt par saistaudu, sepses, trombembolijas patoloģiju;
  • fibrīna veidošanās, saīsināts laiks norāda uz subjekta ķermeņa tieksmi veidot asins recekļus, iegarenu - par pastiprinātu asiņošanu.

Lielisks raksts par mutācijām hemostāzes sistēmā, 2. daļa

Plānojot grūtniecību un tās komplikāciju gadījumā, ieteicams kopā ar hemostāzi veikt vairākas mutācijas hemostāzes sistēmā. Šī ir ģenētiskā analīze, tā dzīves laikā nemainās un nav atkarīga no menstruācijas dienas. Jūs varat to nodot jebkurā jums ērtā dienā. Pētījuma materiāls - asinis.
Gandrīz visiem cilvēkiem ir polimorfisms dažādos predispozīcijas gēnos. Tāpēc no viņu klātbūtnes nav jābaidās. Ja starp pētītajiem gēniem ir diezgan daudz izmainītu alēļu, tas nozīmē, ka ir iespējams paaugstināts noteiktu apstākļu risks, nevis pati patoloģija.
Parasti papildus norādītajiem koagulācijas gēniem (PAI-1 un GPla) tiek vērtēti vēl vairāki gēni, kas ir svarīgi arī riska novērtēšanai (tie ir koagulācijas faktoru gēni, īpaši svarīgi ir FV, protrombīns, fibrinogēns). Izmaiņas PAI-1 un GPla var palielināt trombofilijas risku, taču bez rezultātiem par pārējiem koagulācijas gēniem un hematoloģisko ainu ir grūti spriest par koagulācijas sistēmas patieso stāvokli.

Dažādās laboratorijās ir veseli kompleksi grupās.
Piemēram, vietne INVITRO Ģenētiskie placentas nepietiekamības, preeklampsijas, trombozes un folātu cikla traucējumu riska faktori. - F2 (7161), F5 (7171), MTHFR (7211 un 7571), MTRR (7591), MTR (7581), ACE (7011), AGT (7041), RHD (7821). 6500
vai CNMT РЗ3 - grūtniecības komplikācijas (pilns panelis) FV, FII, PAI-1, FGB, Gp-IIIa, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), AGT, ACE, MTHFR (2 mutācijas), MTRR, MTR, CBS, MTHFD, IL1b (2 mutācijas), TNFa, HLA-G 3150
un daudzas citas laboratorijas veic līdzīgu analīzi, viena gēna izmaksas ir 220-250 rubļi.
Lasiet vairāk par šiem polimorfismiem - vietnē Invitro un Biolink,
http://www.biolinklab.ru/service/mutatsiya-v-gene-ingibitora-aktivatora-plazminogena-pai-1
protrombīna gēns (F2) Polimorfisma pētījums c. * 97G> Protrombīna gēna A (F2) A ir prognostiskā vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu sistēmas slimību attīstības risku asins koagulācijas traucējumu dēļ..
Guanīna aizstāšana ar adenīnu 20210. pozīcijā (G20210A mutācija protrombīna gēnā) notiek nelasāmā DNS molekulas reģionā, tāpēc pašas protrombīna izmaiņas šīs mutācijas klātbūtnē nenotiek.
Mēs varam noteikt 1,5-2 reizes lielāku ķīmiski normāla protrombīna daudzumu.
Patoloģiskas A-alēles (GA, AA-genotips) klātbūtne - palielināts trombofilijas (TF) un dzemdniecības komplikāciju risks
Polimorfisma dati:
sastopamības biežums populācijā - 1-4%;
to sastopamības biežums grūtniecēm, kurām anamnēzē ir vēnu trombembolija (VTE) - 10-20%;
autosomāli dominējošā mantošana
Klīniskās izpausmes:
Neizskaidrojama neauglība, gestoze, preeklampsija, priekšlaicīga normāli izvietotas placentas atdalīšanās, atkārtots aborts, augļa-placentas nepietiekamība, intrauterīnā augļa nāve, augļa augšanas aizture, HELLP sindroms;
vēnu un artēriju tromboze un trombembolija, nestabila stenokardija un miokarda infarkts;
Lietojot perorālos kontracepcijas līdzekļus, trombozes risks ir vairāk nekā trīs reizes lielāks!
Protrombīna gēna mutācija ir viens no visizplatītākajiem iedzimtas trombofilijas cēloņiem, taču funkcionālos protrombīna testus nevar izmantot kā pilnīgu skrīninga testu. Lai identificētu protrombīna gēna iespējamo defektu, jāveic molekulārā ģenētiskā diagnostika (PCR)..

F5 = FV Leidena mutācija Polimorfisma pētījums c. 1601G> F5 gēna A ("Leidena mutācija") ir prognostiskā vērtība, ļaujot noteikt sirds un asinsvadu sistēmas slimību attīstības risku asins koagulācijas sistēmas traucējumu dēļ..

MTHFR metilēntetrahidrofolāta reduktāzes (MTHFR) gēna polimorfisma pētījumam c.665C> T ir prognostiska vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu slimību attīstības risku, kā arī intrauterīnās attīstības defektus grūtniecības laikā folijskābes un skābes metabolisma traucējumu un hiperhomocisteinēmijas dēļ. Folskābes metabolisma gēni (MTRR un MTHFR). Mainoties šiem gēniem, ir jāuzrauga homocisteīna līmenis un, ja tas paaugstinās, jāārstē ar B vitamīniem.

MTRR Metionīna sintāzes reduktāzes (MTRR) gēna polimorfisma c.66A> G pētījumam ir prognostiska vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu slimību, reproduktīvo traucējumu un augļa malformāciju attīstības risku.

MTR Metionīna sintāzes (MTR) gēna polimorfisma c.2756A> G pētījumam ir prognostiskā vērtība, kas ļauj noteikt nedzimuša bērna attīstības defektu un Dauna sindroma risku.

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (ACE) gēna Alu Ins / Del I-> D polimorfisma izpētei ir prognostiskā vērtība, kas ļauj noteikt sirds un asinsvadu sistēmas slimību attīstības risku.

AGT angiotenzinogēna gēna (AGT) M235T T-> C polimorfisma izpētei ir prognostiska vērtība, kas ļauj novērtēt arteriālās hipertensijas attīstības risku.

RHD Šī analīze ir paredzēta, lai noteiktu indivīda Rh piederību. Atšķirībā no seroloģiskajiem pētījumiem, ģenētiskā analīze, kas nosaka RHD gēna klātbūtni vai neesamību, dod 100% atbildi par piederību Rh.

PAI-1 - plazminogēna aktivatora inhibitors-1, PAI-1 ir audu plazminogēna aktivatora (tPA) un urokināzes (uPA) galvenais antagonists, kas ir plazminogēna aktivatori, kas veicina fibrinolīzi (trombolīzes izšķīšanu).... Vēl viens plazminogēna aktivatoru inhibitors ir PAI-2 (plazminogēna aktivatora inhibitors-2), ko izdala placenta un ievērojamā daudzumā atrodams tikai grūtnieču asinīs. Ja PAI-1 koncentrācija asinīs palielinās, antikoagulantu sistēmas aktivitāte samazinās, kas izraisa paaugstinātu trombozes risku. Iesaka arī implantācijas traucējumus.
Polimorfisma dati
Heterozigotu 4G / 5G populācijas sastopamības biežums - 50%
Homozigotas 4G / 4G biežums - 26%
autosomāli dominējošā mantošana
Klīniskās izpausmes:
agri un vēlu spontānie aborti, agrīnas un vēlīnās gestozes attīstība, priekšlaicīga normāli izvietotas placentas atdalīšanās, feto-placentas nepietiekamība, preeklampsija, eklampsija, HELLP sindroms
trombemboliskas komplikācijas, artēriju un vēnu tromboze, miokarda infarkts, insults, onkoloģiskas komplikācijas
Klīniskā nozīme:
5G / 5G genotips ir normāls
Patoloģiska 4G alēle (4G / 4G, 4G / 5G - genotips) - augsts TF un dzemdniecības komplikāciju attīstības risks.

Slēpts teksts:

PAI-1 gēns, ko sauc par PLANH1, atrodas uz 7. hromosomas garās rokas (7q21.3-q22). Galvenais gēnu polimorfisms ir identificēts promotera (regulējošajā) reģionā un ir pazīstams kā 4G / 5G polimorfisms. 5G alēle ir mazāk aktīva nekā 4G alēle. Tāpēc 4G alēles nesējos PAI-1 koncentrācija ir augstāka nekā 5G alēles nesējiem, kas izraisa paaugstinātu trombu veidošanās risku, un grūtniecības laikā - palielinātu placentas disfunkcijas un spontāna aborta risku..
4G / 5G polimorfisma būtība ir šāda. Dosons un citi. (1993) un Eriksson et al (1995) atklāja, ka PAI-1 gēna promotora reģionā ir reģions, kas var saturēt vai nu 4 guanīna bāzes (4G) vai 5 bāzes guanīna (5G) secību. Šis ir klasisks ievietošanas / dzēšanas polimorfisma (INS / DEL) piemērs. Tā kā cilvēkam ir 2 katra gēna eksemplāri (viens no mātes, viens no tēva), populācijā ir iespējami 3 genotipa varianti: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. Izrādījās, ka cilvēku ar 4G / 4G opciju asinīs PAI-1 koncentrācija ir ievērojami augstāka nekā cilvēkiem ar 5G / 5G un 5G / 4G opcijām.
Tāpat izrādījās, ka 4G / 4G variants predisponē ne tikai paaugstinātu trombozes risku, bet arī aptaukošanos un augstu holesterīna līmeni. Fibrinolīzes kavēšana šādiem cilvēkiem rada ievērojamu mirstības risku septisko infekciju, īpaši bērnu meningokoku infekcijas rezultātā. Tā kā daudzas grūtniecības komplikācijas, īpaši vēlīnā toksikoze (preeklampsija), papildina placentu piegādājošo spirālveida artēriju tromboze, tika konstatēts, ka preeklampsijas risks sievietēm, kas ir 5G / 4G varianta nesējas, ir aptuveni 2 reizes lielāks nekā sievietēm, kuras pārvadā 5G / 5G variantu. un sievietēm 4G / 4G varianta nesējām gestozes risks bija 2 reizes lielāks nekā 5G / 4G variantā (Yamada et al., 2000). Tāpēc 5G / 4G polimorfisma izpēte ir kļuvusi par obligātu pārbaudes daļu grūtniecības vēstures komplikāciju vēsturē (attīstības apstāšanās īsā laikā, smaga gestoze, augļa intrauterīnā nāve, nepietiekams uzturs un intrauterīnā augšanas aizture, hroniska intrauterīnā augļa hipoksija, priekšlaicīga placentas nobriešana). Gatavojoties IVF, ir svarīgi izpētīt PAI-1 gēnu polimorfismu, jo spēcīga hormonālā terapija un milzīgs estrogēna līmenis, kas pavada IVF shēmas, ir faktors, kas palielina trombozes risku implantācijas vietā un agrīnā placentācijā. Situāciju vēl vairāk pasliktina IVF ārstu pārmērīgais entuziasms ar glikokortikoīdu hormonu iecelšanu, kas strauji palielina asinsvadu sienas trombogenitāti. Jaundzimušā perioda smagas infekcijas gaita gadījumā, gatavojoties nākamajai grūtniecībai, var būt nepieciešams noteikt vīra genotipu, lai prognozētu situācijas atkārtošanās risku un veiktu atbilstošus preventīvus pasākumus. Izrādījās arī, ka vīriešiem ar prostatas vēža ģimenēm 4G / 4G genotipu (bet ne 5G / 5G genotipu) pavadīja ievērojams prostatas vēža riska pieaugums (Jorgenson et al, 2007).
PAI-1 genotipa fenotipisko izpausmju atšķirība ir saistīta ar faktu, ka gan aktivators, gan represors var saistīties ar 5G gēna promotoru, un tikai aktivators var saistīties ar 4G gēna promotoru. Tāpēc 5G gēnu ir viegli ieslēgt un izslēgt, un 4G gēnu ir viegli ieslēgt, bet slikti izslēgt. Variantu 5G pavada paaugstināta plazminogēna aktivatoru aktivitāte un līdz ar to lielāks plazminogēna pārvēršanas par plazmīnu ātrums, kas veicina augstāku audu metaloproteināžu, kas izšķīdina saistaudus, aktivizāciju. Tāpēc 5G varianta nesējiem ir paaugstināts aortas aneirisma attīstības risks, salīdzinot ar 4G genotipa nesējiem. Tādējādi par katru priekšrocību jums jāmaksā, un, kā teica mans draugs profesors no Holandes, katrai priekšrocībai ir savs trūkums, un katram trūkumam ir savs pluss..
Īpašas profilakses iecelšana grūtniecības laikā (zemas devas acetilsalicilskābe un mazas heparīna preparātu devas) gandrīz pilnībā var novērst grūtniecības komplikāciju risku sievietēm ar 4G / 4G un 5G / 4G genotipiem..


FGB,
Gp-IIIa,
NOS3 (Glu298Asp),
NOS3 (VNTR)
Cbs,
MTHFD,
IL1b (2 mutācijas),
TNFa,
HLA-G

Jauna ģenētika (genomika) grūtniecības komplikāciju novēršanā.

Molekulārās ģenētikas sasniegumi pēdējos gados ir pavēruši jaunas iespējas klīniskajai medicīnai. Sākumā tika atšifrētas daudzu gēnu nukleotīdu secības, kas atbildīgas par dažādām ķermeņa funkcijām..

Tad tika atklāts, ka daudziem dekodētiem gēniem var būt varianti, kas vairumā gadījumu sastāv no viena nukleotīda aizstāšanas ar citu, kā rezultātā viena aminoskābe šī gēna olbaltumvielu produktā tiek aizstāta ar citu. Gēnu variantu daudzveidību cilvēku populācijā sauc par polimorfismu. Parasti ar polimorfismu saprot tādu gēnu variantu klātbūtni, kas populācijā ir diezgan izplatīti. Tas atšķir polimorfismu no punktu mutācijām, kas var rasties ikvienam. Tomēr lielākā daļa no šīm mutācijām nav fiksētas populācijā, un tās attiecas tikai uz vienas ģimenes pārstāvjiem. Polimorfisms ietver tādus gēnu variantus, kas radušies punktu mutāciju rezultātā jau sen (dažreiz pirms desmitiem tūkstošu gadu) un izplatījās populācijā, pārsniedzot atsevišķas ģimenes. Izrādījās, ka daudzi gēnu varianti ir saistīti ar ievērojamu vairāku slimību attīstības riska pieaugumu. Gēna varianta klātbūtne pacientā jāuzskata par riska faktoru, piemēram, arteriālo hipertensiju, paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs vai fizisku neaktivitāti. Turpmākajos gados gēnu diagnostika tiks arvien plašāk izmantota veselīgu cilvēku pārbaudei, lai identificētu slimību attīstības riska faktorus un izstrādātu taktiku to novēršanai. Piemēram, Leidena mutācija, kas tiks aplūkota turpmāk, ir saistīta ar paaugstinātu trombotisko komplikāciju risku, lietojot hormonālos kontracepcijas līdzekļus. Tāpēc, konstatējot šo mutāciju pacientam, jābūt ļoti uzmanīgam, izvēloties kontracepcijas metodi..

Daudzu variantu gēnu iezīme ir tā, ka tie var neizpausties ilgu laiku. Patoloģiski simptomi var rasties papildu apstākļos (ēšanas paradumi, grūtniecība, zāles, dzīvesveids utt.). Šo papildu apstākļu noskaidrošana palīdz efektīvi novērst slimību attīstību un to komplikācijas gēnu variantu nesējos..

Trombofilija kā grūtniecības komplikāciju riska faktors

Trombofilija ir tendence attīstīt asins recekļus (asins recekļus). Trombofilija var būt dzīvībai bīstams stāvoklis, ja asins receklis bloķē asinsriti. Trombofilija var būt iedzimta, taču tā var būt saistīta arī ar ārējiem cēloņiem, piemēram, operāciju, aptaukošanos, grūtniecību, hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanu, antifosfolipīdu sindromu, paaugstinātu homocisteīna līmeni vai ilgstošu nekustīgumu. Ārstiem ir aizdomas par trombofilijas klātbūtni pacientiem, kuriem agrāk bijusi tromboze vai kuru radiniekiem ir bijuši trombozes, insultu, sirdslēkmes gadījumi jaunā vecumā (līdz 40-50 gadiem). Tomēr daudziem cilvēkiem ar trombofiliju nav simptomu, vai arī šie simptomi paliek nepamanīti, jo tieksme uz trombofiliju nav pietiekami spēcīga. Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka trombofilijas klātbūtne ir saistīta ar paaugstinātu grūtniecības komplikāciju risku (atkārtots spontāns aborts, placentas nepietiekamība, augļa augšanas aizture, vēlīna toksikoze (gestoze)). Iedzimtas trombofilijas gēnu marķieri ietver metiletenetrahidrofolāta reduktāzes mutāciju, Leidena mutāciju un protrombīna G20210A gēnu mutāciju.

Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem ar atkārtotu spontānu abortu bieži ir viens vai vairāki trombofilijas ģenētiskie marķieri. Piemēram, vienā pētījumā tika konstatēta Leidena mutācijas klātbūtne 19% pacientu ar spontānu abortu, savukārt kontroles grupā Leiden mutācija tika konstatēta tikai 4% sieviešu..

Metilenetetrahidrofolāta reduktāzes mutācija

MTHFR izpēte sākās pagājušā gadsimta 70. gados, kad Kutzbahs un Štokstads izolēja šo fermentu. Pētījumos ir identificēta saikne starp šī fermenta iedzimtu deficītu ar homocisteīna metabolisma traucējumiem. Apmēram tajos pašos gados tika parādīts, ka homocisteīna līmeņa paaugstināšanās ir neatkarīgs asinsvadu komplikāciju attīstības riska faktors. Ir sākti mēģinājumi noskaidrot MTHFR deficīta ģenētisko raksturu. MTHFR gēna klonēšana 1993. gadā kļuva par pamatu mutāciju identificēšanai, kas saistītas ar dažāda pakāpes šī fermenta deficītu..

Folātu cikls

Ferments 5,10-metiletenetrahidrofolāta reduktāze pieder flavoproteīnu grupai un sastāv no divām identiskām apakšvienībām ar molekulmasu aptuveni 70 kDa. MTHFR ir galvenais ferāts folātu ciklā. Folāti un folāti (sintētisks vitamīns, kas nav sastopams dabiskos pārtikas produktos) ir divas pteroilglutamīnskābes (PteGlu) vielu grupas formas. Šī skābe ir sarežģīta molekula, kas sastāv no pteroīdskābes un viena (monoglutamātiem) vai vairākām (līdz 9 poliglutamātiem) glutamīnskābes atlikumiem (skat. 1. attēlu). Pārtikas produkti, īpaši svaigi garšaugi, aknas, raugs un daži augļi, galvenokārt satur reducētus poliglutamātus, kas hidrolizējami ar fermentu pteroilpoliglutamāta hidrolāzi līdz monoglutamātam, lai tos varētu absorbēt tievajā zarnā. Pēc absorbcijas folātu monoglutamāts tiek ātri reducēts par tetrahidrofolātu, jo tikai reducētajām folātu formām ir bioloģiska aktivitāte. Pēc metilēšanas folāti nonāk asinīs kā 5-metiltetrahidrofolāts. Papildus pārtikai pastāvīgu 5-metiltetrahidrofolāta piegādi nodrošina zarnu-aknu cikls: pterilmonoglutamāts tiek absorbēts no zarnām un nonāk aknās, kur tas tiek reducēts un metilēts līdz 5-metiltetrahidrofolātam. Iegūtais 5-metiltetrahidrofolāts izdalās ar žulti zarnās, kur pēc tam to absorbē un ar asinīm pārnes visā ķermenī..

Attēls: 1. Folātu cikls un metionīna cikls.

5-metiltetrahidrofolāta iekļūšana audos šūnā notiek endocitozes ceļā, piedaloties specifiskiem folātu receptoriem. Ir aprakstītas trīs folātu receptoru izoformas. Šūnas iekšienē 5-metiltetrahidrofolāts kalpo kā metilgrupas donors un galvenais tetrahidrofolāta avots. Pēdējais darbojas kā daudzu monoglekļa grupu akceptors, pārveidojoties par dažāda veida folātiem, kas savukārt kalpo kā specifiski koenzīmi vairākās intracelulārās reakcijās. Tie ietver 5-formiletetrahidrofolātu (folskābe, leikovorīns), 10-formiletetrahidrofolātu un 5,10-metiletenetrahidrofolātu..

Viena no reakcijām, kas prasa 5,10-metiletenetrahidrofolāta un 5-metiltetrahidrofolāta klātbūtni, ir metionīna sintēze no homocisteīna (remetilēšanas ceļš homocisteīna apmaiņā). Šajā reakcijā MTHFR ir galvenā loma, reducējot 5,10-metiletenetrahidrofolātu par 5-metiletetrahidrofolātu, tādējādi tas ir katalizators vienīgajai 5-metiltetrahidrofolāta veidošanās reakcijai šūnā. Lai gan serumā un citos audu šķidrumos ir atrodamas dažādas folātu formas, galvenā folātu forma plazmā ir 5-metiltetrahidrofolāts, kas satur metilgrupu, kas nepieciešama homocisteīna pārveidošanai par metionīnu. Šajā reakcijā metilgrupa vispirms tiek pārnesta uz kob (I) alamīnu (B 12 vitamīna forma), pārveidojot to par metilkobalamīnu, kas pēc tam metilgrupu piešķir homocisteīnam, ar metionīna sintāzes fermentu veidojot metionīnu. Tomēr dažos gadījumos vālīšu (I) alamīnu var oksidēt par vālīšu (II) alamīnu, kas izraisa metionīna sintāzes nomākšanu. Lai uzturētu fermenta aktivitāti, nepieciešama reduktīva metilēšana, izmantojot fermentu metionīna sintāzes reduktāzi.

Tā kā kobalamīns (B 12 vitamīns) darbojas kā 5-metiltetrahidrofolāta metilgrupas akceptors, šī vitamīna trūkuma dēļ rodas folātu slazds. Tas ir strupceļa vielmaiņas ceļš, jo metiltetrahidrofolātu nevar reducēt par tetrahidrofolātu un atgriezt folātu baseinā. Nespēja atjaunot metionīnu noved pie metionīna krājumu izsīkšanas un liekā homocisteīna izdalīšanās asinīs.

Attēls: 2 C677T polimorfisms 5,10 metiletenetrahidrofolāta reduktāze (MTHFR) ietekmē folijskābes savienojumu (izcelts zaļā krāsā) izplatību, ko izmanto DNS un RNS sintēzei, un 5-metiletetrahidrofolātu, kas nepieciešams homocisteīna remetilēšanai (Hcy), kas nozīmē - olbaltumvielu sintēzei. Sektoru diagrammā parādīts Eiropas populācijām raksturīgo genotipu sadalījums, un bultiņu izmēri norāda MTHFR relatīvo fermentatīvo aktivitāti..

Cilvēka MTHFR gēns atrodas uz pirmās hromosomas īsās rokas (1p36.3). Visa kodēšanas reģiona garums ir aptuveni 1980 bp. ar aprēķināto produkta molekulmasu 74,6 kDa. Aminoskābju secība ir evolucionāri saglabāta, jo ir 90% homoloģija ar peles MTHFR polipeptīdu. Tika atšifrēta arī gēna genomiskā organizācija. Tas sastāv no 11 eksoniem no 102 līdz 432 bp garumā. un introni no 250 līdz 1500 bp, izņemot vienu intronu 4200 bp.

MTHFR gēnu polimorfisms

Ir aprakstītas divas MTHFR gēna šķirnes. Vispētītākais variants ir variants, kurā citosīnu © nukleotīdu 677. pozīcijā, kas pieder 4. eksonam, aizstāj ar timidīnu (T), kas noved pie alanīna aminoskābju atlikuma aizstāšanas ar valīna atlikumu folātu saistīšanās vietā. Šis MTHR polimorfisms tiek saukts par C677T mutāciju. Šai mutācijai homozigotiem indivīdiem piemīt MTHFR termolīdība un fermentu aktivitātes samazināšanās līdz aptuveni 35% no vidējās. Turklāt šai mutācijai homozigotiem indivīdiem ir traucēta folātu izplatība eritrocītos, kas izpaužas kā formilpoliglutamātu tetraglutamāta un metilētu tetrahidrofolātu atvasinājumu uzkrāšanās. Šīs mutācijas klātbūtni papildina homocisteīna līmeņa paaugstināšanās asinīs..

Vēl viens MTHFR gēna polimorfisma variants ir adenīna (A) nukleotīda aizstāšana ar citozīnu © 1298. pozīcijā. Tas noved pie tā, ka glutamīna atlikums tiek aizstāts ar alanīna atlikumu fermenta regulēšanas domēnā, kam pievienots neliels aktivitātes samazinājums. Indivīdiem, kas ir homozigoti A1298C mutācijai, MTHFR aktivitāte samazinās līdz aptuveni 60% no normas. Tiek pieņemts, ka fermenta aktivitātes samazināšanās ir saistīta ar izmaiņām fermenta regulācijā ar tā inhibitoru S-adenozilmetionīnu.

Atšķirībā no C677T polimorfisma, heterozigotitāte un homozigotitāte A1298C mutācijai nav saistīta ar kopējās homocisteīna koncentrācijas palielināšanos vai plazmas folātu līmeņa pazemināšanos. Tomēr 677T un 1298C alēļu heterozigotitātes kombināciju pavada ne tikai fermenta aktivitātes samazināšanās, bet arī homocisteīna koncentrācijas palielināšanās plazmā un folātu līmeņa samazināšanās, kā tas ir 677T homozigotitātes gadījumā..

Alēles 677T un 1298C homo- un heterozigotitātes diagnostika tiek veikta ar polimerāzes ķēdes reakciju (PCR).

Alēļu izplatība 677T

Alēle 677T ir plaši izplatīta populācijā. Eiropas rases laikā homozigotitātes biežums ir aptuveni 10-12%, bet heterozigotitāte ir aptuveni 40%. Pastāv būtiskas starprašu un starpnacionālās atšķirības. Visbiežāk gēns ir sastopams eiropiešiem, retāk melnādainiem afrikāņiem, un aborigēniem Austrālijā un Šrilankā.

Eiropā viszemākā 677T alēles frekvence ir skandināvos, bet visaugstākā - dienvidos (Vidusjūras reģiona iedzīvotāji). Neatkarīgi no reģiona, 677T alēles klātbūtne ir saistīta ar homocisteīna līmeņa paaugstināšanos plazmā; homozigotos šis pieaugums ir daudz izteiktāks nekā heterozigotās.

677T alēles augstā frekvence liek domāt, ka šīs mutācijas nesējiem varētu būt noteiktas priekšrocības dabiskajā atlasē. Tiek izvirzīts pieņēmums, ka bada laikā MTHFR aktivitātes samazināšanās noved pie homocisteīna remtilācijas samazināšanās un tādējādi saglabā vitrīnas DNS un RNS sintēzei tetrahidrofolāta metabolisma monogļūdeņraža radikāļus. Saskaņā ar citu hipotēzi mutantu alēles nesējiem retāk attīstās resnās zarnas vēzis, kā rezultātā mutāciju biežums populācijā var pakāpeniski palielināties..

677T mutācija un nervu caurules defekti auglim

677T mutācija ir predisponēta mērenas hiperhomocisteinēmijas attīstībai, īpaši uz folātu stāvokļa samazināšanās fona. Šī ģenētiskās noslieces un ēšanas paradumu mijiedarbība palielina nervu caurules defektu attīstības risku auglim. Pētījumos ir konstatēts, ka 677T alēļu noteikšana biežāk sastopama mātēm, tēviem un bērniem, ja auglim tiek konstatēts nervu caurules defekts. Tika konstatēts, ka 677T alēles biežums populācijā korelē ar nervu caurules defektu biežumu.

Pašlaik tiek uzskatīts, ka augļa nervu caurules defektu saistība ar mātes homozigotitāti 677T alēlei ir pierādīta. Tomēr neironu cauruļu defektu attīstība zemā folātu līmeņa dēļ grūtniecēm ne vienmēr ir saistīta ar 677T alēli, kas norāda, cik svarīga ir pietiekama folijskābes uzņemšana organismā grūtniecības laikā. 677T alēles kombinācija ar zemu folātu līmeni ir saistīta ar lielāku nervu caurules defektu attīstības risku nekā tikai viena no šiem diviem faktoriem..

677T mutācija un citas grūtniecības komplikācijas

Sievietes ar 677TT genotipu ir pakļautas folijskābes vitamīnu deficīta stāvokļa attīstībai. Sievietēm, kas nav grūtnieces, kurām šī alēle ir homozigota, folātu deficītu var konstatēt tikai sarkanajās asins šūnās, un folātu līmeni plazmā var netraucēt. Tomēr grūtniecības laikā homozigotām sievietēm samazinās folātu koncentrācija ne tikai eritrocītos, bet arī asins plazmā..

Pētījumi ir parādījuši paaugstinātu nefropātijas risku grūtniecēm ar asinsvadu slimībām. Tas labi saskan ar datiem par lielas homocisteīna koncentrācijas asinīs ietekmi uz nefropātijas attīstības risku grūtniecēm. Turklāt tika pierādīts, ka homocisteīna koncentrācija asinīs korelē ar fibronektīna koncentrāciju šūnās, kas norāda uz nozīmīgu homocisteīna lomu endotēlija disfunkcijas attīstībā grūtniecības laikā. 677T alēles biežuma palielināšanās tika novērota ne tikai ar novēlotu toksikozi (gestozi), bet arī ar citām grūtniecības komplikācijām (placentas atdalīšanās, augļa augšanas aizture, antenatālā augļa nāve). 677T alēles kombinācija ar citiem riska faktoriem palielina agrīna aborta risku. Folijskābes pievienošana uzturam ievērojami samazina grūtniecības komplikāciju risku. Profilaktiskā vērtība folijskābes pievienošanai uzturā ir īpaši izteikta hiperhomocisteinēmijas klātbūtnē..

677T mutācija un psihiski traucējumi

Personām ar smagiem MTHFR trūkumiem bieži ir psihiski traucējumi, kas reaģē uz folijskābes terapiju. Tāpēc pastāv hipotēze, ka 677T alēle ir saistīta ar paaugstinātu šizofrēnijas, smagu depresijas traucējumu un citu psihozes risku. Tomēr pārliecinoši pierādījumi, ka 677T alēle palielina garīgo slimību attīstības risku, vēl nav iegūti. Tomēr nav izslēgta 677T alēles dalība psihisko traucējumu attīstībā kombinācijā ar citiem riska faktoriem..

Leidena mutācija

Koagulācijas faktora V gēna Leidena mutāciju raksturo guanīna nukleotīda aizstāšana ar adenīna nukleotīdu 1691. pozīcijā. Tā rezultātā aminoskābe arginīns tiek aizstāts ar aminoskābi glutamīnu proteīna ķēdes 506. pozīcijā, kas ir šī gēna produkts. Atgādināsim, ka katru aminoskābi kodē trīs DNS nukleotīdi, ko sauc par kodonu. Tādēļ Leidena mutāciju var saukt par G1691A (guanīns pret adenīnu); Arg506Gln (arginīns glutamīnam) vai R506Q (R ir viena burta apzīmējums arginīnam, Q ir viena burta apzīmējums glutamīnam). Visi trīs apzīmējumi ir vienas un tās pašas mutācijas sinonīmi.

V koagulācijas faktora gēns ir atrodams pirmajā hromosomā. Mutācija tiek mantota autosomāli dominējošā veidā. Tas nozīmē, ka paaugstināta tendence uz trombozi, kas rodas R506Q aizstāšanas dēļ, izpaužas mainīta gēna klātbūtnē tikai vienā pirmajā hromosomā (otrā pirmajā hromosomā faktora V gēns netiek mainīts). Šo stāvokli sauc par heterozigotitāti. Leidena mutācija ir plaši izplatīta populācijā. Heterozigoti pārvadātāji ir vidēji 4-6% Eiropas iedzīvotāju. Leidena mutācijas (izmainīts gēns abās pirmajās hromosomās) homozigotu pārnešanas gadījumi populācijā ir ārkārtīgi reti.

Mutācija tika nosaukta par Leidenu tāpēc, ka Leidena trombofilijas pētījumu grupa pirmo reizi atšifrēja asins koagulācijas traucējumu ģenētisko raksturu, kas rodas ar šo mutāciju. Tas notika 1993. gadā.

V faktora loma asins koagulācijas kaskādē.

Koagulācijas faktors V ir augstas molekulmasas proteīns, kas ir daļa no protrombināzes kompleksa. Protrombināzes komplekss rodas, ja asins koagulācija tiek aktivizēta caur ārējo vai iekšējo ceļu un sastāv no aktivētā faktora X (apzīmēts kā Xa), aktivētā faktora V (apzīmēta kā Va) un kalcija joniem, kas saistīti ar fosfolipīdu (PL) membrānām (parasti trombocītu membrānām). ). Protrombināzes kompleksa funkcija ir peptīdu fragmentu šķelšana no protrombīna molekulas, kas protrombīnu pārvērš trombīnā (ferments, kas polimerizē fibrīnu no fibrinogēna). Fibrīns ir asins recēšanas galaprodukts. Faktors Xa ir ferments, kas protrombināzes kompleksā noārda protrombīnu, tomēr bez V faktora līdzdalības šī reakcija norit ļoti lēni. Aktivētais faktors V, apvienojoties ar Xa uz fosfolipīda virsmas, paātrina trombīna veidošanās reakciju desmitiem tūkstošu reižu. (skat. 3. attēlu).

Attēls: 3. Fibrīna veidošanās un protrombināzes kompleksa inaktivācija ar aktivētu proteīnu C. Sarkanās bultiņas norāda uz koagulācijas reakcijām, zaļas bultiņas - antikoagulācijas sistēmas reakcijas. Xa: aktivētais faktors X; Va: aktivētais faktors V; Ca ++: kalcija joni; PL: fosfolipīdi; APC: aktivētais proteīns C. Trombīns, kas veidojas, aktivizējot asins koagulācijas sistēmu, tiek izskalots no tromba un nonāk asinīs. Uz endotēlija šūnu membrānas (asinsvadu apvalks) tas apvienojas ar olbaltumvielu trombomodulīnu un zaudē spēju piedalīties fibrīna veidošanā. Trombīna / trombomodulīna komplekss aktivizē proteīnu C, atdalot no tā molekulas daļu. Aktivētais proteīns C noārda aktivēto faktoru V un tādējādi novērš nekontrolētu asinsreces procesa paplašināšanos. C olbaltumvielu nespēja inaktivēt protrombināzes kompleksu sauc par APC rezistenci. Šo stāvokli raksturo paaugstināta tendence uz trombozi. Visizplatītākais APC rezistences cēlonis ir Leidena mutācija, kad aktivētais V faktors kļūst izturīgs pret aktivētā proteīna C noārdīšanos arginīna aizstāšanas rezultātā ar glutamīnu 506. pozīcijā. Aktivizētā V faktora noārdīšanās nenotiek kā protrombināzes kompleksa sastāvdaļa, bet gan formā, kas nav saistīta ar Xa faktoru. Tādējādi aktivētais proteīns C nedarbojas uz gatavo protrombināzes kompleksu, bet novērš tā veidošanos un atjaunošanos. Tāpēc aktivētajam proteīnam C ir milzīga loma trombu veidošanās novēršanā neskartos traukos, mazākā mērā ietekmējot trombu, kas veidojas asiņošanas vietā..

Asins sarecēšanas ierobežošana, inaktivējot Va faktoru

Asins koagulācijas sistēmas iezīme ir liela skaita pozitīvu un negatīvu atgriezenisko reakciju klātbūtne. Harmoniska visa reakciju kompleksa kombinācija ļauj ķermenim efektīvi tikt galā ar asiņošanu un novērst asinsvadu trombozi, kur nav asiņošanas. Svarīga saite antikoagulācijas kaskādē ir trombu veidošanās ierobežošana ar aktivētu proteīnu C (latīņu burts C).

Galvenais koagulācijas ferments trombīns ir viens no noslēpumainākajiem un interesantākajiem olbaltumvielām organismā. Tas veic fermentatīvo funkciju, bet tas var arī spēlēt signālmolekulas lomu, piedaloties vairākās ķermeņa reakcijās, kas saistītas ne tikai ar trombu veidošanos. Kā ferments trombīns veic divas pretējas funkcijas: fibrīna veidošanos un fibrīna veidošanās apturēšanu. Trombīns iegūst antikoagulantu īpašības, apvienojot to ar trombomodulīnu, endotēlija membrānu proteīnu (šūnas asinsvadu oderē). Tajā pašā laikā trombīna molekula maina savu konfigurāciju tā, ka tā vairs nespēj piedalīties koagulācijas reakcijā, bet iegūst īpašību sašķelt olbaltumvielu C, kas ir viens no K vitamīna atkarīgajiem proteīniem, kas sintezēts aknās un pastāvīgi asinsritē. [70. gados pētnieki, kuri pētīja no K vitamīna atkarīgos aknu proteīnus, tos apzīmēja ar latīņu alfabēta burtiem. Cits antikoagulantu kaskādes olbaltumviela, kas ir atkarīga no K vitamīna, ir aktivētais proteīna C kofaktors, proteīns S. Nesen ir veikti maz pētījumu par citiem šīs sērijas proteīniem (proteīns Z un proteīns M).

Aktivētais proteīns C ir viens no galvenajiem fizioloģiskajiem antikoagulantiem, kas noārda aktivētos V un VIII koagulācijas faktorus. Viens no svarīgiem trombofilijas cēloņiem ir šo faktoru izturība pret APC destruktīvo darbību. Šo stāvokli sauc par APC pretestību. Galvenais šīs pretestības cēlonis ir Leidena mutācija.

APC rezistences cēloņi Leidena mutācijā

Normālā stāvoklī APC inaktivē faktoru V, tādējādi novēršot tā iekļaušanos protrombināzes kompleksā. Va faktora inaktivēšanai ar aktivētu proteīnu C ir nepieciešama arginīna klātbūtne 506. pozīcijā. Glutamīna aizstāšana ar arginīnu noved pie tā, ka V faktors kļūst izturīgs pret APC noārdīšanos. Turklāt inaktivētais faktors V ir nepieciešams VIII koagulācijas faktora inaktivācijai ar proteīna C / olbaltumvielu S kompleksu. Tāpēc nepietiekama inaktivētā V faktora ražošana noved pie tā, ka aktivētā X faktora veidošanos, kas ir protrombināzes kompleksa sastāvdaļa, pārstāj bloķēt arī aktivētais proteīns C., organismā rodas apstākļi, kas veicina protrombināzes kompleksa hiperaktivāciju, kas var izraisīt trombozes attīstību.

Parasti Leidena mutācijas nesējam var nebūt trombozes. Tromboze attīstās papildu riska faktoru klātbūtnē: grūtniecība, hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošana, paaugstināts homocisteīna līmenis, MTHFR un protrombīna gēnu mutācijas, antifosfolipīdu antivielas. Ir svarīgi atzīmēt, ka pati homocisteinēmija izraisa APC rezistences attīstību, tāpēc šī kombinācija kļūst īpaši bīstama. Turklāt Leidena mutācijas kombinācija ar protrombīna G20210A gēna mutāciju ir biežāka, nekā varētu sagaidīt no nejauša sadalījuma. Tas viss norāda uz pietiekami pilnīgas pacienta pārbaudes nozīmi, ja ir aizdomas par trombofīlu stāvokli..

Leidena mutācija un grūtniecība

Leidena mutācijas klātbūtne palielina vairāku grūtniecības komplikāciju iespējamību: agrīns aborts (risks palielinās 3 reizes), aizkavēta augļa attīstība, novēlota toksikoze (gestoze), placentas nepietiekamība. Visbiežāk sievietēm ar Leidena mutāciju placentā ir tromboze, kas ir iemesls visu iepriekš minēto komplikāciju paaugstinātam riskam. Šo komplikāciju novēršana ir mazu aspirīna devu iecelšana, kas sākas pirms grūtniecības, un zemu heparīna preparātu devu (nefrakcionēta heparīna un zemas molekulmasas heparīnu) subkutānas injekcijas. Šī ārstēšana ir droša auglim un var dramatiski samazināt nelabvēlīga grūtniecības iznākuma iespējas..

Leidena mutācija un hormonālie kontracepcijas līdzekļi

Viena no visbīstamākajām hormonālo kontracepcijas līdzekļu komplikācijām ir tromboze un trombembolija. Izrādījās, ka daudzas sievietes ar šādām komplikācijām ir heterozigoti Leidena mutācijas nesēji. Uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas fona trombozes risks palielinās 6-9 reizes. Ja pacientam ir Leidena mutācija, trombozes risks kontracepcijas līdzekļu lietošanas laikā palielinās 30-50 reizes. Tādēļ daži autori iesaka pārbaudīt Leiden mutācijas klātbūtni visām sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus vai gatavojas tās lietot..

Leidena mutācija un operācija

Tromboze ir viena no nopietnākajām pēcoperācijas perioda komplikācijām. Jaunās ģenētikas (genomikas) atbalstītāji iesaka pārbaudīt visus pacientus, kuri gatavojas lielām operācijām, lai konstatētu Leidena mutāciju (dzemdes mioma, ķeizargrieziena sadaļa, olnīcu cistas utt.)..

Leidena mutācija un auglība

Nesen veiktais pētījums (Lancet 2001, oktobris 13; 358 (9289): 1238-9) parādīja, ka Leidena mutācijas nesējiem embrija infūzijas panākumu līmenis IVF laikā (krievu valodā - "IVF") ir aptuveni 2 reizes lielāks nekā pacientiem, kuri nav pārvadātāji. šī mutācija. Šie ziņkārīgie dati norāda, ka, neskatoties uz paaugstinātu komplikāciju iespējamību, pacientu ar Leidena mutāciju auglība (grūtniecības iespējamība katrā ciklā) var būt augstāka. Tas var būt viens no izskaidrojumiem, kāpēc šī mutācija ir tik izplatījusies populācijā pēc tās parādīšanās apmēram pirms 20 tūkstošiem gadu. Efektīva asinsvadu tromboze implantācijas vietā var būt svarīgs nosacījums, lai gūtu panākumus pirmajos embrija mijiedarbības posmos ar dzemdes gļotādu. Starp citu, tāpēc embriju pārstādīšanas dienās un gaidāmajās implantācijas dienās nav ieteicama pārmērīga hipokoagulācija reproduktīvo traucējumu ārstēšanā, kas saistīti ar trombofiliju..

Protrombīna G20210A gēnu mutācija

Protrombīna gēna G20210A mutāciju raksturo guanīna nukleotīda aizstāšana ar adenīna nukleotīdu 20210. pozīcijā. Mutāciju atklāja Leidena trombofilijas pētījumu grupa 1996. gadā. gēna secība, kas nav tulkota). Tas nozīmē, ka mainītā reģiona nukleotīdu secība nav iesaistīta protrombīna gēna aminoskābju secības kodēšanā. Tādēļ šīs mutācijas klātbūtnē pašas protrombīna ķīmiskās izmaiņas nenotiek. Šīs mutācijas klātbūtnē tiek konstatēts palielināts ķīmiski normāla protrombīna daudzums. Protrombīna līmenis var būt pusotru līdz divas reizes lielāks nekā parasti.

Protrombīna gēns atrodas vienpadsmitajā hromosomā. Heterozigoti gēnu nesēji ir 2-3% no Eiropas rases pārstāvjiem. Homozigots mutācijas variants ir ļoti reti sastopams atradums. Starp afrikāņiem un mongoloīdu rases pārstāvjiem šī mutācija notiek ļoti reti. Mutācija tiek mantota autosomāli dominējošā veidā. Tas nozīmē, ka trombofilija rodas pat heterozigotiskā izmainītā gēna nesējā..

Kad rodas tromboze, G20210A mutācija bieži ir saistīta ar Leidena mutāciju. Šī mutācija ir riska faktors visām komplikācijām, kas saistītas ar Leidena mutāciju (spontāns aborts, augļa-placentas nepietiekamība, intrauterīnā augļa nāve, gestoze, augļa augšanas aizture, placentas atdalīšanās)..

CIR iesaka

Trombofīlie apstākļi (antifosfolipīdu sindroms, hiperhomocisteinēmija, MTHFR, V faktora un protrombīna gēnu mutācijas) ir viens no svarīgākajiem spontāno abortu un placentas nepietiekamības cēloņiem. Ārpus grūtniecības šie apstākļi var izraisīt hormonālo kontracepcijas līdzekļu un operācijas trombotiskas komplikācijas. Mēs iesakām veikt molekulāro ģenētisko testēšanu šādos gadījumos:

Divu vai vairāku augļa attīstības apstāšanās klātbūtnē grūtniecības sākuma stadijās;

Pastāvot smagām grūtniecības agrīnām komplikācijām (smagas vēlīnās toksikozes formas, augļa intrauterīnā nāve, augļa augšanas aizture);

Radinieku klātbūtnē ar trombotiskām komplikācijām, kas jaunākas par 50 gadiem (dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija, insults, miokarda infarkts, pēkšņa nāve);

· Ar vairākiem neveiksmīgiem IVF mēģinājumiem;

Atklājot antifosfolipīdu antivielu līmeņa paaugstināšanos un / vai homocisteīna līmeņa paaugstināšanos;

· Plānojot ginekoloģiskās operācijas;

Plānojot hormonālo kontracepciju.